Identificación del fenotipo de inestabilidad microsatelital en carcinoma colorrectal mediante el análisis de la expresión de proteínas reparadoras del ADN: Revisión narrativa / Identification of microsatellite instability phenotype in colorectal carcinoma through expression analysis of DNA mismatch repair proteins: Narrative review

El carcinoma colorrectal (CCR) es de las primeras causas de mortalidad del mundo, presentando Guatemala una incidencia anual de 7.4/millón de habitantes. El síndrome de Lynch se caracteriza clínicamente por un inicio temprano del CCR con lesiones causadas por alteraciones en genes que codifican proteínas reparadoras.Los microsatélites son regiones del ADN con una unidad repetitiva de uno o más nucleótidos y son susceptibles a errores durante la replicación de ADN de los enterocitos. Existe un sistema de reparación que corrige estos errores. Cuando las proteínas reparadoras de este sistema están mutadas o ausentes, dichos errores del ADN persisten. Estas proteínas reparadoras se expresan en el núcleo de las células colónicas normales y son detecta-bles utilizando estudios de inmunohistoquímica (IHQ). Los genes MLH1 y MSH2 pueden encontrarse mutados en el 90% de los casos de cáncer colorrectal y el resto corresponde a MSH6 y PMS2. Esta vía oncogénica se caracteriza por alteración del sistema de reparación de errores durante la replicación del ADN, controlado por los genes MMR (mismatch repair), principalmente MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Se realizó una revisión extensa de la literatura en PubMed, Springer y JAMA, usando las palabras clave: fenotipo de CCR, Síndrome de Lynch e inestabilidad microsatelital, detectándose 55 artículos. El objetivo de esta revisión es describir la importancia de la identificación del fenotipo del CCR por medios de IHQ y de pruebas moleculares para el eficaz tratamiento con inmunoterapia anti-PD1/PD-L1.

Colorectal cancer (CRC) is one of the leading causes of mortality in the world. In Guatemala it's an important cause of morbidity (7.4 per million inhabitants). Lynch syndrome is clinically characterized by an early onset of nonpolyposis colorectal carcinoma, with multiple lesions and neoplasms. The syndrome is caused by mutations in genes encoding DNA mismatch repair proteins. The microsatellites are regions of the DNA that repeat between one or more nucleotides and are susceptible to errors during replication, these are corrected by a repair system, when genes are mutated, the errors persist. The genes encoding repair proteins are expressed in the nuclei of normal colonic cells which can be observed using immunohistochemical studies. The MLH1, MSH2 genes are found to be mutated in 90% of the cases and the rest corresponds to the MSH6 and PMS2 genes. This oncogenic pathway characteristically consists of an alteration in the DNA repair system that is controlled by mismatch repair genes (MMR). An extensive research was conducted on PubMed, Springer and JAMA, using the keyword: CRC phenotype, Lynch syndrome and microsatellite instability. 55 articles were found. This review«s objective is to understand the mechanisms of nonpolyposis colorectal cancer and the importance of identifying patients with a mutant phenotype as a predictive factor for the efficacy of the anti-PD1/PDL1 immunotherapy and for prognosis.

Mutación fundadora en síndrome de Lynch tipo II / Founder mutation in Lynch syndrome

El síndrome de Lynch es la más frecuente de las neoplasias colorrectales hereditarias. Se origina por mutaciones germinales deletéreas familia-específicas en los genes que codifican proteínas de reparación del ADN: MLH1 (homólogo humano de mutL), MSH2 y MSH6 (homólogo humano de mutS 2 y 6, respectivamente), PMS2 (homólogo humano de PMS1 2) y MUTYH (homólogo humano de la ADN-glycosilasa mutY). La mutación c.2252_2253delAA, p.Lys751Serfs*3 en el exón 19 del gen MLH1 segrega con un haplotipo descripto en la región norte de Italia y cuyo origen fue atribuido a un efecto fundador. Esta mutación co-segrega con características típicas del síndrome de Lynch, incluyendo afectación temprana y múltiples tumores primarios en el mismo individuo, una alta frecuencia de cáncer pancreático, elevada inestabilidad microsatelital y falta de expresión de PMS2. En el presente trabajo se comunica dicha mutación en una paciente argentina con adenocarcinoma endometroide de útero en cuya historia familiar existen antecedentes de cáncer de colon diagnosticado antes de los 50 años en familiares de primer grado, reuniendo los criterios de Ámsterdam I y síndrome de Lynch II. Los polimorfismos presentes en la paciente coinciden con el haplotipo descripto en una región del norte de Italia. El alto grado de patogenicidad asociada a esta mutación hace imprescindible el estudio de todos los integrantes de las familias con cáncer hereditario permitiendo el diagnóstico genético pre-sintomático, la instauración de tratamientos o conductas preventivas y su seguimiento.

Lynch syndrome is the most frequent syndrome in hereditary colorectal cancer, a family-specific deleterious mutations in genes encoding DNA reparation proteins: MLH1 (mutL homolog 1), MSH2, MSH6 (mutS homolog 2 y 6, respectively), PMS2 (PMS1 homolog 2, mismatch repair system component) y MUTYH (mutY DNA glycosylase).The c.2252_2253delAA, p.Lys751Serfs*3 mutation in MLH1 gene segregates with a haplotype reported in the northern region of Italy and whose origin was attributed to a founder effect. This mutation co-segregates with typical characteristics of Lynch syndrome, including early age at onset and multiple primary tumors in the same individual, a high frequency of pancreatic cancer, high microsatellite instability and lack of PMS2 expression. This report describes a mutation in an Argentinian patient with endometrioid adenocarcinoma of uterus. Her first-degree relatives had a history of colon cancer diagnosed before 50 years, fulfilling the Amsterdam Criteria I and Lynch syndrome II. The high pathogenicity associated to this mutation makes necessary the study of all members from families with hereditary cancer, allowing pre-symptomatic genetic diagnosis, early assessment and the instauration of preventive treatments.